经颅电刺激系列之时域相干电刺激tTIS

HUIYING

技术背景：深部脑刺激的困境与突破

现有神经调控技术的局限性：

深部脑刺激（DBS）虽能精准靶向病理脑区（如帕金森病的丘脑底核），但需手术植入电极，存在颅内出血（5-10%）和感染（4-10%）风险。而传统非侵入技术如经颅电刺激（TES）和经颅磁刺激（TMS），因电场随深度呈指数衰减（穿透深度< 2 cm），难以有效调制海马、丘脑等深部结构。例如，TES 在皮层产生0.8 V/m 电场时，海马区电场仅0.1–0.3 V/m，不足调制神经元活动（阈值需> 0.2 V/m）。

TES电场在皮层强（红色），深部弱（蓝色）；

tTIS则在深部形成高峰值包络（黄色）

2017年，Grossman团队受干涉电流疗法（IFC）启发，首次提出时间相干刺激（temporal interfering stimulation, tTIS）。其核心突破在于：通过两路高频电流干涉，在深部脑区产生低频包络电场，实现无创靶向调制。小鼠实验证实，tTIS成功激活海马神经元而不影响皮层，为深部脑疾病治疗开辟新途径。

时间干扰（TI）刺激的概念及在完整小鼠大脑中神经元激活的验证

tTIS通过两路高频电流（f1,f2）在深部产生低频包络（Δf）

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技术原理：物理基础与神经机制

物理基础：电场干涉与包络生成

tTIS依赖两路高频正弦电流（f1, f2，通常为2 kHz与2.01 kHz），通过头皮电极注入。当两路电流在深部脑区交汇时，因频率差（Δf = |f1-f2|）产生低频包络电场（频率为Δf）。

差异为△f的高频正弦电流，在深部脑区形成包络电场

神经响应机制：双时间常数理论

敏感性机制：轴突膜的时间常数匹配，神经元对高频电场的响应依赖膜时间常数（τ?≈1 ms）与载波频率（kHz级）的匹配。

实验证据：大鼠海马切片中，伽马振荡调制阈值随载波频率升高而增大：

大鼠海马体外实验中γ功率的调制

选择性机制：网络适应快于包络频率

GABA能抑制网络是深部靶向选择性的关键：

动态调制vs静态增益：

深部脑区：AM波形引起伽马振荡功率随包络相位周期性变化（动态调制比达1.68）

皮层区：未调制kHz电场仅导致稳态增益（静态调制比≈1.1）

GABA?的核心作用：移除GABA?抑制后，深部动态调制消失，皮层静态增益增强；网络适应时间常数决定包络相位敏感性。

振荡的时间干扰刺激的通用网络模型：膜时间常数和GABA能抑制的影响

争议机制：整流假说vs低通滤波假说

离子通道整流假说

依据：霍奇金-赫胥黎轴突模型表明，tTIS需Na?通道介导的信号整流解调出包络。

证据：高频载波（>1 kHz）在非靶区引发轴突传导阻滞，抑制动作电位传播。

低通滤波假说

依据：神经元膜等效RC电路衰减高频输入，仅响应低频包络。

矛盾点：包络波形本质仍是高频分量（无低频成分），单纯低通滤波无法解释神经激活。

场分布特性与个性化优化

电场强度深度衰减的突破

传统tACS局限：皮层电场（0.8 V/m）衰减至海马区仅0.24 V/m。

tTIS优势：通过干涉叠加，海马区包络电场可达0.38 V/m，克服深度衰减。

四种条件下，右侧海马头部和大脑皮层中10Hz峰值振幅的对比

个性化优化的必要性

解剖结构影响：颅骨厚度、脑脊液分布等导致个体间电场差异>30%。

优化案例：电极对PO7-FC3/T8-F8组合使海马电场达0.20 V/m，皮层仅0.18 V/m（PR=1.1未优化时），PR值仅0.67。

四种条件下右侧海马头部10Hz峰值振幅比率的PR值对比

优化后海马区电场（黄色）显著聚焦，皮层分布（蓝色）减弱

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研究成果：从基础到应用

运动功能调控

动物层面：小鼠运动皮层tTIS引发前爪节律运动；电流比I1:I2 = 1:8时前爪运动幅度最大（1.24 ± 0.36 mm, p < 0.00001）。

时间干扰（TI）技术在小鼠运动皮层功能可调控探测中的应用

人体试验：健康受试者左侧M1区施加70 Hz包络tTIS，随机反应时任务（RRTT）反应时间缩短；20 Hz包络tTIS提升序列学习能力（SRTT）。

针对左侧M1运动区的tTIS和tACS的电场模拟结果对比

研究表明，针对运动皮层70 Hz tTIS缩短反应时间，20 Hz tTIS增强运动诱发电位

神经精神疾病治疗探索

癫痫灶定位：SEEG电极间施加tTIS（10 kHz/10.01 kHz, 1 mA）成功诱发患者典型痫样放电。

膀胱控制：大鼠模型tTIS降低膀胱收缩频率40%，增加排尿量（论文2表1）。

呼吸恢复：药物过量大鼠经椎骨硬膜外tTIS，膈肌收缩恢复自主呼吸（论文2）。

优化策略提升效能

TI电刺激的各种优化策略

（A）多电极刺激（B）刺激参数的算法优化（C）多点时间干扰（MTI）（D）硬件：精确地定位目标并实时测量生物阻抗

多电极阵列：6通道tTIS比单通道聚焦性提升70.2%，强度降低28.5%。

个性化算法：基于头模型的穷举法优化电极对（如PO7-FC3/T8-F8），使海马区PR值（深部/皮层场强比）达1.2。

个体差异与聚焦性优势：相同电极方案下，个体海马电场强度变异系数达25.33%。相比tACS，tTIS在丘脑刺激中灰质整体>0.1 V/m的体素比例显著更低（1.68% vs 39.53%），证明其聚焦性。

硬件创新：

实时阻抗监测刺激器：抗相位电流驱动技术减少通道串扰至<0.1%（论文?2?图?S3）。GHz?天线阵列：颅内植入天线实现深部靶向（3.6 cm?聚焦性），场强?12 V/m（论文?2）。

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应用领域与未来方向

TIS核心应用场景

运动功能调节

改善健康受试者的运动反应时间和学习能力（如20 Hz促进运动学习，70 Hz缩短反应时间）。增强初级与次级运动皮层间的功能连接（类似tDCS效果）。

神经系统疾病治疗

癫痫：通过微创电极定位致痫灶（如小鼠海马CA3区），诱发癫痫样事件（SLEs）。结合立体脑电图（SEEG）在患者脑中精准刺激致痫区。

脊髓损伤与呼吸障碍：刺激大鼠脊柱硬膜外区域，可恢复药物过量导致的呼吸抑制（Sunshine et al., 2021）。激活脊髓运动神经元，为脊髓损伤提供干预新策略。

膀胱功能障碍：

研究证明可抑制大鼠膀胱过度活动，增加排尿量

视网膜选择性刺激

计算模型显示TIS可靶向刺激视网膜特定区域（如中央区），优于传统角膜刺激。

认知功能调控

可能影响感知、学习与工作记忆（类比tACS/tDCS）

神经退行性疾病：

帕金森病、阿尔茨海默病的深部脑区刺激。

精神疾病：

难治性抑郁症、强迫症的病理环路调控。

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结论：深部脑刺激的新纪元

tTIS通过高频电场干涉生成深部低频包络，首次实现无创、靶向深部脑区的神经调控。其效能依赖于轴突膜时间常数（kHz匹配）与GABA能网络适应（Δf匹配）的双重机制。尽管在聚焦性（PR ≈ 1.2）和个体电场强度（海马区变异系数25.33%）上仍需优化，但已在运动康复、癫痫定位等领域展现潜力。未来需结合个性化计算模型与多电极阵列，推动tTIS迈向临床转化。

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回映产品

产品1：便携式TI时域干涉经颅电刺激仪

该设备通过紧密接触于头皮的电极传导两路不同频率的高频脉冲电流(如：2000Hz和2010Hz),高频电流流经大脑表层和深部区域，并在脑深部干涉产生低频包络(如：10Hz),由于大脑神经元对高频(>1000Hz)电刺激不响应，所以位于大脑表层的高频电流并没有对大脑产生刺激效应位于脑深部的低频包络刺激大脑，实现无创地刺激大脑深部而不影响大脑皮层，即无创脑深部电刺激。

适用范围：

能够应用于对老年痴呆、癫痫、帕金森、抑郁症等多种神经系统疾病治疗和神经科学研究的多个领域。

回映便携式TI时域干涉经颅电刺激仪设备示意图

基本参数

刺激波形：正弦波

频率：0-100KHz，调节步进0.1Hz，频率误差为±1%

强度：±4mA，调节步进0.01mA，电流输出误差为±1%

淡入淡出时间：0-120s，调节步进1s，时间输出误差为±1%

阻抗采集：0-30KΩ，误差10%

产品2：便携式经颅强交流电刺激仪(Hi-tACS)该设备采用非侵入性的10-30mA刺激电流直接刺激大脑区域，进而刺激大脑深部的神经核团、改变神经递质水平，影响脑电节律、改善脑区间的联络，从而增强脑功能，治愈疾病。

回映便携式经颅强交流电刺激仪设备示意图

基本参数

刺激强度：10mA~30mA 连续可调，调节分辨率0.01mA，输出电流误差<=±10%；

刺激频率：1Hz~99Hz 范围内可调，频率步进为1HZ，输出频率误差<=±5%；

载波频率：2KHz~100KHz 范围内可调，频率步进为 1KHz，输出频率误差<=±1%；

淡入淡出时间：0~120s 可调，确保刺激的安全性；

刺激时间：0~60min 可调；

脱落检测：通过实时阻抗检测分析电极脱落状态确保刺激有效性。

参考文献

Interindividual variability of electric fields during transcranial temporal interference stimulation（tTIS）.

Temporal interference stimulation targets deep brain regions by modulating neural oscillations.

Noninvasive Deep Brain Stimulation via Temporally Interfering Electric Fields.

A novel non-invasive brain stimulation technique:“Temporally interfering electrical stimulation”.

Individually customized transcranial temporal interference stimulation for focused modulation of deep brain structures: a simulation study with different head models.